Infektivna mononukleoza i Epstein Barr virus

Epstein Barr virus je uzročnik bolesti infektivna mononukleoza, koja se često naziva i bolest poljupca. Prenosi se kapljičnim putem sa nosioca virusa: kijanjem, kašljanjem, pijenjem iz iste čaše ili flaše, kao i poljupcem.

Infektivna mononukleoza najčešće pogađa decu i omladinu i veoma je rasprostranjena. Epštajn-Barov virus se u pljuvačci može zadržati i više od mesec dana nakon što je osoba inficirana, iako simptomi mononukleoze traju oko 15 dana.

Infektivna mononukleoza

Infektivna mononukleoza ili ״bolest poljubca״ je akutno infektivno obolenje koje izaziva Epstein-Barr virus. Virus se umnožava u epitelnim ćelijama orofarinksa i to u B limfocitima. Imuni odgovor na transformisane B limocite dovodi do većine kliničkih manifestacija bolesti. Inkubacioni period traje 3-4 nedelje.

Simptomi mononukleoze

Infektivna mononukleoza počinje sledećim simptomima:

• opšta slabost
• malaksalosti
• povišena temperatura
• uvećanje limfnih žlezda
• faringitis

Neretko bolest prati i hepatosplenomegalija, odnosno uvećanje jetre i uvećanje slezine sa znacima hepatitisa.

U krvnoj slici dolazi do znatnog uvećanja broja limfocita i monocita. Vrednosti transaminaza ostaju povišeni mesecima od početka infekcije. Sedimentacija je blago povišena.

Moguće komplikacije su:

• rupture slezine
• opstrukcija disajnih puteva
• encefalitis
• miokarditis

Put prenosa infekcije

Rezervoar infekcije je oboleo ili inficiran čovek sa prisutnim simptomima infektivne mononukleoze. Oko 85% obolelih od infektivne mononukleoze izlučuje virus u akutnoj fazi bolesti. Kontinuirano ili intermitentno izlučivanje virusa nastavlja se mesecima od početka bolesti.

Virus se prenesi preko orofaringealne sluznice, najčešće direktnim kontaktom, ljubljenjem, kijanjem, kašljanjem, upotrebom zajedničkih predmeta kao što su flaše ili čaše. Replikuje se u epitelnim ćelijama orofarinksa i B limfocitima. Smatra se da se virus može preneti transfuzijm krvi i tokom transpalatacije. Izolovan je i u genitalnim sekretima, pa je moguć prenos seksualnim kontaktom.

Imunitet

Infekcija Epstein-Barr virusom dovodi do jakog imunog odgovora uzrokovajući produkciju antitela protiv specifičnih virusnih proteina, produkciju limfokina i više ćelijski posredovanih imunih odgovora. Ćelijski posredovan imuni odgovor je važan u suzbijanju primarne infekcije i kontroli hroničnih infekcija. Citotoksični T limfociti imaju važnu ulogu u odbacivanju limfocita sa virusnim antigenima.

Početna faza

U početnoj fazi bolesti javljaju se specifična klasa IgM antitela ukazuju na akutnu infekciju. Klasa IgG antitela se počinje se produkovati kasnije.

Na početku bolesti u akutnoj fazi, dolazi do rasta IgM klase antitela protiv viralnog kapsidnog antigena (VCA) koja bivaju zamenjena klasom IgG antitela koja perzistiraju tokom čitavog života. Nešto kasnije, javljaju se antitela protiv ranog antigena (EA) i perzistiraju nekoliko meseci.

Razvoj mononukleoze

Par nedelja od početka akutne infekcije, razvijaju se antitela protiv Epstein-Barr virusnog nuklearnog antigena (EBNA) i membranskog antigena, koja takođe perzistiraju tokom čitavog života. U epitelnim ćelijama dolazi do litičke infekcije, dok infekcija B-limfocita rezultira u latentnoj fazi koja traje celog života.

Posledice

Nakon primarne infekcije virus ostaje doživotno latentan u limfocitima. Heterofilna antitela (aglutinini prema eritrocitima ovce) stvaraju se tokom prve nedelje bolesti, a nestanu iz seruma već za mesec dana. Javljaju se kod 95% obolelih.

Epidemiologija

Epstein-Barr infekcije su veoma raširene u svetu. Prenosi se direktnim kontaktom, sa čoveka na čoveka, odnosno orofaringealnim sekretima. Dokazana je prisustvo antitela protiv Epstein-Barr virusa kod 90% odraslih ispitanika.

Serološko-epidemiološka istraživanja pokazala su da u sredinama sa nižim životnim standardom infekcija Eptein-Barr virusom javlja već u prve tri godine života. Uglavnom protiče asimptomatski. U visoko razvijenim zemljama primarne infekcije se javlaju kasnije, obično u periodu adolescencije.

Infekcije virusom se javljaju sporadično ili u manjim epidemijama.

Epstein-Barr virus je nađen u ćelijama Burkitt-ovog limfoma koji je čest tumor kod dece u centralnoj Africi. Nalazi se i u ćelijama nazofaringealnog karcinoma, tipičnog za endemska područja Kine, Tajvana, Hong Konga i Malezije. Povezuje se i sa Hodžkinovom bolesti (Hodgkin limfom).

Kod imunokompromitovanih osoba (osoba sa transplantima, obolelih od HIV-a) česta je infekcija Epstein-Barr virusa koja pogoršava osnovnu bolest. Kod ovih pacijenata česti su limfomi i limfoproliferativne lezije u kojima je otkriven genom Epstein-Barr virusa.

O Epstein-Barr virusu

Epstein-Barr virus pripada porodici Herpesviridae, ima iste morfološke i fiziološke odlike, ali se razlikuje po antigenskoj građi od ostalih virusa ove porodice. Veličina virusnih čestica je 120 nm, ikozaedarne su simetrije. Proteinski omotač virusa čine 162 prizmatične kapsomere.

Lipoproteinska ovojnica koja obavija virion je složene građe. Bogata lipidima i fosfolipidima. Ovojnica je neophodna za infektivnost virusa i njom je određena osetljivost virusa na etar i druge organske rastvarače. Veoma je osetljiv na povišenu temperaturu, ultravioletne i gama zrake. Na -70˚C ostaje dugo stabilan.

Genom čini dvolančana DNK, koja kodira više od 100 proteina. Antigenska građa je kompleksna. Proteini virusa se mogu podeliti na litičke i lizogene u zavisnosti od faze infekcije u kojoj dolazi do njihove ekspresije.

U latentnoj fazi javljaju se nuklearni antigen (engl. Epstein-Barr nuclear antigen EBNA) i kasni membranski protein (engl. late membrane antigen LMP). U litičkoj fazi javlja se membranski antigen (engl. membrane antigen, MA), rani antigen (engl. Early antigen, EA) i virusni kapsidni antigen (engl. Viral capsid antigen, VCA).

U dijagnostici najznačajniji su virusni kapsidni antigen (VCA), rani antigen (EA) i nuklearni antigen (EBNA), odnosno antitela prema ovim antigenima. Virusni genom je nađen u Burkitt-ovom limfomu (tumoru vilice kod dece) i ćelijama nazofaringealnog karcinoma. Epstein-Barr virus izaziva infektivnu mononukleozu. Retko infekcija zahvata centralni nervni sistem (kod imunokompromitovanih bolesnika).

Dijagnostika

Virus se može izolovati iz pljuvačke, periferne krvi i limfoidnog tkiva na humanim B limfocitima, ali se zbog komplikovane tehnike rada i promenjive osetljivosti ne radi se u dijagnostičke svrhe. Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničke slike, anamneze, laboratorijskih analiza i ultrazvuka jetre i slezine.

Rutinska dijagnostika infektivne mononukleoze vrši se serološkim reakcijama za dokazivanje specifičnih antitela u serumima obolelih. Mogu se određivati antitela protiv nekoliko antigena. Antigenski kompleks sadrži:

• VCA-virusni kapsidni antigen
• ranu antigensku komponentu (EA)
• virusni nuklearni antigen (EBNA).

Kod akutne infekcije detektuju se antitela IgM klase prema kapsidnom antigenu (VCA-IgM) i odsustvo antitela prema nuklearnom antigenu. Kod reaktiviranih EBV infekcija očekuju se povišene vrednosti IgG antitela prema kapsidnom antigenu, ređe VCA-IgM, kao i antitela prema nuklearnom antigenu. Lažno pozitivne ili negativne rezultate mogu dati VCA-IgM.

Metode koji se primenjuju u identifikaciji i detekciji Epstein-Barr virusa:

• ELISA (Enzyme-Linked Imunosorbent Assay) serološka tehnika za dokazivanje specifičnih klasa antivirusnih IgM i IgG antitela.
• Imunoblot tehnike (Western blot, Southern blot)
• Indirektna imunofluorescentna mikroskopija
• Paul Bunnell-ovom probom dokazuju se specifična heterofilna antitela.

Princip reakcije je aglutinacija eritrocita ovna antitelima iz seruma obolelih. Pošto je reakcija slučajnog specifiteta (dokazuju se antigenom koji nije poreklom od uzročnika bolesti) i zbog pada titra heteroflnih antitela posle četvrte nedelje od izbijanja simptoma, rezultat se mora interpretirati uz kliničku sliku i druge laboratorijske parametre. Pozitivna reakcija potvrđuje infektivnu mononukleozu, a negativana je ne isključuje.

• Hibridizacija nukleinskih kiselina kojom se može detektovati Epstein- Barr virus u tkivima. Hibridizacijom se detektuje genom virusa u tumorskom tkivu (npr. nazofaringealnom karcinomu)
• PCR, lančana reakcija polimeraze, (reverse polimerase chain reaction) je visoko senzitivna, specifična metoda brze dijagnostike čak i vrlo malih količina virusnog genoma u krvi, telesnim tečnostima i tkivima.

Prevencija i lečenje mononukleoze

Ne postoje specifične mere prevencije. Terapija je simptomatska. Savetuje se mirovanje, laka ishrana, po potrebi antipiretici i kortikosteroidi. Ako se bolest komplikuje bakterijskom infekcijom daju se antibiotici.

Većina ispitanih antivirusnih supstanci nema efekta u kliničkoj primeni. Od antivirusnih lekova daju se ponekad aciklovir i ganciklovir. Nemaju učinak na simptome mononukleoze i nisu se pokazali efikasnim u terapiji limfoma kod imunodeficijentnih bolesnika.